Mutacje CDKN2A w wielu pierwotnych czerniakach ad 7

Pacjent z mutacją Arg24Pro usunął sześć niezależnych pierwotnych czerniaków: dwa inwazyjne czerniaki i cztery czerniaki in situ. W końcu pacjent z delecją 2-bp usunął trzy czerniaki: dwa inwazyjne czerniaki i jeden czerniak in situ. Jego ojciec miał zmutowany allel CDKN2A, ale nie miał historii żadnego raka. Obydwie rodzeństwo pacjenta miało tę samą mutację, ale nie uzyskało rozpoznania czerniaka. Chociaż w niektórych gatunkach z mutacjami CDKN2A opisywano nowotwory inne niż czerniak, żadna z osób z mutacjami w pięciu rodzinach, które badaliśmy, nie miała historii guza innego niż czerniak. Dyskusja
Kilka linii dowodów wykazuje, że mutacje w genie zarodkowym genu CDKN2A nadają predyspozycję do rozwoju czerniaka w niektórych rodzinach z rodzinnym złośliwym czerniakiem. Po pierwsze, analizy mutacyjne genu CDKN2A w takich grupach ujawniły dużą liczbę mutacji genowych CDKN2A linii zarodkowej, które kosegregują z przypadkami czerniaka. Po drugie, mutacje linii zarodkowej CDKN2A w tych rodzinach podatnych na czernianie kodują białka CDKN2A, które nie wiążą się lub nie hamują aktywności docelowego końca CDKN2A, cdk4.24,28-30 Trzecie, jeśli utrata funkcji białka CDKN2A nadaje predyspozycję do złośliwego czerniaka, wynika z tego, że próbki nowotworów od dotkniętych chorobą członków podatnych na czerniaka powinny zawierać jeden allel CDKN2A z pierwotną mutacją linii zarodkowej, z drugim allelem utraconym lub posiadającym mutację, która powoduje wytworzenie dysfunkcyjne białko. Utrata allelu typu dzikiego została faktycznie wykryta zarówno w liniach komórkowych, jak i w próbkach nowotworów od pacjentów z rodzinnym czerniakiem.24,31 Oprócz mutacji genu CDKN2A, zmiany innych składników szlaku sygnalizacji regulowane przez Produkt genu CDKN2A może także nadawać predyspozycję do czerniaka, chociaż częstotliwość lub penetracja mutacji w takich genach może być niższa niż częstotliwość mutacji CDKN2A. Na przykład, opisano dwie rodziny podatne na czerniaka z identyczną mutacją linii zarodkowej w genie CDK4, 32 i pacjenci z mutacją linii zarodkowej genu genu retinoblastoma, którzy mają retinoblastoma jako dzieci, mają zwiększoną częstość występowania czerniaka u dorosłych .33-36
Kilka obserwacji klinicznych sugeruje predyspozycje genetyczne u niektórych pacjentów z wieloma pierwotnymi czerniakami. Prawdopodobieństwo, że więcej niż jeden czerniak rozwinie się przez przypadek, jest znacznie niższe niż obserwowana częstość występowania wielu czerniaków. Co więcej, pierwszy guz u pacjentów z wieloma pierwotnymi czerniakami ma tendencję do rozwoju w młodszym wieku niż u pacjentów z samotnym czerniakiem. Wielu pacjentów z wieloma pierwotnymi czerniakami ma również cechy dysplastyczne, które są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia czerniaka. Nieprawidłowości genetyczne powodujące predyspozycję do wielu pierwotnych czerniaków mogą być równoległe do nieprawidłowości genetycznych w rodzinnej postaci tego nowotworu. Częstotliwość mutacji CDKN2A w linii płciowej u naszych pacjentów (5 na 33 pacjentów lub 15 procent, 95 procent przedziału ufności, 4 do 27 procent) była podobna do obserwowanej wśród krewnych w południowym Ontario z dwoma lub więcej pierwszymi lub drugimi -pozostałych krewnych, u których rozpoznano czerniaka (11 u 39 pacjentów lub 28%, przedział ufności 95%, od 14 do 43%, dane nieukazane)
[podobne: ambrisentan, celiprolol, flexagen ]
[patrz też: zielony jęczmień zastosowanie, euromedic olsztyn, złoto koloidalne ]