Mutacje CDKN2A w wielu pierwotnych czerniakach ad 8

Tak więc, pacjent z wieloma pierwotnymi czerniakami ma w przybliżeniu takie samo prawdopodobieństwo przeniesienia mutacji linii zarodkowej w genie CDKN2A, jak dotknięty członek rodziny skłonnej do czerniaka. Brak wywiadu rodzinnego u większości pacjentów z wieloma pierwotnymi czerniakami sugeruje, że dodatkowe czynniki genetyczne lub środowiskowe, lub oba, wpływają na fenotypową ekspresję mutacji CDKN2A. Często trudno jest uzyskać dokładny wywiad rodzinny na temat raka, nawet wśród pacjentów, którzy są wysoce zmotywowani do dostarczania dokładnych informacji, ale odkryliśmy dowody historii rodzinnej u dwóch pacjentów z wieloma pierwotnymi czerniakami. Córka pacjenta z mutacją Ser56Ile miała mniej niż pięć lat, kiedy jej ojciec otrzymał diagnozę drugiego czerniaka; 14 lat później, nie wiedząc o jej ojcu, dostała diagnozę czerniaka in situ (Ryc. 4, Rodowód 2). Podobnie, chociaż pacjent z mutacją Met53 nie znał rodzinnej historii czerniaka, ostatecznie zidentyfikowaliśmy innych członków rodziny z czerniakiem (Ryc. 4, Rodowód 1).
Cztery z pięciu wykrytych mutacji kodowały dysfunkcyjne białko CDKN2A, które miało zmniejszone wiązanie z jednym ze swoich naturalnych celów, cdk4. Wykryte anomalie obejmowały mutacje missense Arg24Pro, Met53Ile i Ser56, jak również delecję 2-bp w nukleotydach 307 do 308, które skutkowały przesunięciem ramki i sygnałem przedwczesnego zakończenia w kodonie 117. Funkcjonalna konsekwencja piątej mutacji ( wstawienie ośmiu aminokwasów) pozostaje niejasne. Pomimo licznych prób, nie byliśmy w stanie wykazać, że ta zmutowana postać CDKN2A wiąże się z CDk4 mniej gorliwie niż forma typu dzikiego. Nasze wyniki są podobne do wyników Parry ego i Petersa, którzy ocenili tę samą formę zmutowaną przy użyciu innego testu wiązania in vitro, a także nie znaleźli dowodów zmniejszonego wiązania z cdk4. Te dane, w połączeniu z faktem, że insercja leży poza regionem powtórzenia ankiryny CDKN2A, który, jak się uważa, pośredniczy w wiązaniu z cdk4, sugeruje, że ta zmutowana forma jest funkcjonalnie normalna w odniesieniu do wiązania cdk4. Zgłoszono cztery rodziny podatne na czerniaka z tym samym wstawieniem (dwa w Australii, jeden w Anglii i jeden w Stanach Zjednoczonych). We wszystkich tych przypadkach zmutowany allel CDKN2A ulegał kosegregacji z przypadkami czerniaka. Istnieją również dowody na to, że w dwóch z tych rodzin mutacje nie powstały ze wspólnego założyciela (Hayward N: komunikacja osobista). Obserwacje te sugerują, że mutacje CDKN2A poza motywami ankyry nadają predyspozycję do czerniaka poprzez mechanizm, który nie został jeszcze zidentyfikowany. Jest możliwe, że niektóre zmutowane białka CDKN2A nie wiążą się z innymi docelowymi miejscami docelowymi, takimi jak cdk6.
Wnioskujemy, że pacjenci z wieloma pierwotnymi czerniakami mają genetyczną predyspozycję do tego nowotworu, która przypomina genetycznie zdeterminowaną podatność w rodzinach podatnych na czerniaka. Nasze dane potwierdzają znaczenie uzyskania szczegółowego wywiadu rodzinnego od każdego pacjenta z więcej niż jednym czerniakiem i ze źródeł innych niż pacjent. Ponadto sugerujemy, że nawet w przypadku braku historii rodzinnej inni członkowie rodziny mogą korzystać z ciągłego nadzoru klinicznego Chociaż dokładna rola genetycznego badania przesiewowego w leczeniu czerniaka jest obecnie niejasna, z takich analiz mogą korzystać bliscy krewni pacjentów z wieloma pierwotnymi czerniakami.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Obsługiwane przez granty z National Cancer Institute of Canada i Canada Research Medical Council.
Jesteśmy wdzięczni dr. A. Schuh i E. Warner za krytyczny przegląd rękopisu, dr. J. Rusthoven i M. McKenzie za pomoc w skierowaniu pacjentów do badania oraz do pacjentów i ich rodzin, którzy uczestniczyli w badaniu.
Author Affiliations
Z Instytutu Nauk Medycznych (J. Monzon, DH, NJL), Departamentu Biofizyki Medycznej (LL, HB, DH, NJL) i Departamentów Dermatologii (LF) oraz Medycyny Prewencyjnej i Biostatystyki (J. McLaughlin), University of Toronto, Toronto; Oddział Epidemiologii Genetycznej, National Cancer Institute, Bethesda, Md. (AMG, MAT); oraz Oddział Onkologii Medycznej, Regionalne Centrum Onkologii Toronto-Sunnybrook, Toronto (NJL).
Zwróć się z prośbą o przedruk do Dr. Lassama w Toronto-Sunnybrook Regional Cancer Center, 2075 Bayview Ave., Toronto, ON M4N 3M5, Canada.
[hasła pokrewne: ambrisentan, oprogramowanie stomatologiczne, celiprolol ]
[przypisy: gaz rozweselający allegro, koński pasożyt, zielonkawy stolec ]