poradnia endokrynologiczna olsztyn szpital wojewódzki

Krzywe Kaplana-Meiera z kontrolnych myszy transgenicznych tTA, Ppifa /. myszy i myszy DTG z Ppif lub bez, z wlewem Iso w dawce 60 mg / kg / dzień przez 14 dni. (G) Prąd Ca2 + przy różnych potencjałach testowych od dorosłych miocytów izolowanych z myszy DTG (n = 9) lub DTG Ppif. /. myszy (n = 8). Oba wykazują równoważnie wysokie prądy w porównaniu z kontrolnymi komórkami typu dzikiego pokazanymi na Figurze 2A. Ocena nekrotycznej utraty komórek w innych mysich modelach choroby. Ponieważ nadekspresja a2a jako sposób wywoływania niewydolności serca jest nieco arbitralna (chociaż ujawnia podstawową patofizjologię szlaku), badaliśmy inne mysie modele niewydolności serca pod kątem oznak martwicy zależnej od mitochondrii. Co ciekawe, chomik kardiomiopatyczny bez Scgd wykazał chorobę, która była związana ze zwiększoną gęstością LTCC i ogniskową martwicą serca (29). Serendipitously, już przekroczyliśmy Ppif. /. myszy z Scgd. /. myszy, powodując niemal całkowite uratowanie ogniskowej zwłóknienia i sprawności komorowej, które są zarówno normalnie upośledzone w tym mysim modelu dystrofii mięśniowej (DP Millay i JD Molkentin, niepublikowane obserwacje). Sugeruje to, że dystrofia mięśniowa, o której wiadomo, że promuje niestabilną błonę i większy napływ Ca2 +, może również wynikać z progresywnej utraty miocytów w procesie nekrotycznym. Eksperymentalnie, badaliśmy również poprzedniki utraty komórek martwiczych, wykonując barwienie von Kossa w sercach od myszy FVB lub myszy C57BL / 6 poddanych długotrwałemu przeciążeniu ciśnieniowemu przez TAC. Co ciekawe, myszy FVB są znane jako oporne na dysfunkcję indukowaną TAC i nie wykazują żadnych miocytów von Kossa-dodatnich. Jednakże myszy C57BL / 6 po zaledwie 4 tygodniach TAC wykazały zmniejszoną wydajność komory i obszary ogniskowych miocytów von Kossa-dodatnich (Figura 11A). Natomiast niewydolność serca związana z rozerwaniem genu kodującego białko limfocytów mięśniowych (Mlp) nie wykazała akumulacji Ca2 + w sercu, co sugeruje, że model ten może być niezależny od procesu nekrotycznego (Figura 11A). Jako ostateczny model, poddaliśmy również myszy leczeniu doksorubicyną, środkiem chemioterapeutycznym, który może indukować niewydolność serca związaną z generowaniem ROS i nagromadzeniem zwłóknienia i przerwania miocytów. Jak oczekiwano, myszy kontrolne leczone doksorubicyną wykazywały histopatologię i zmniejszoną wydajność komory 2 tygodnie później, podczas gdy Ppif. /. myszy były w dużej mierze chronione i nie wykazywały histopatologii ani zmniejszenia wydajności komorowej po leczeniu (Figura 11, B i C). Zatem co najmniej 3 różne modele mysiej kardiomiopatii i / lub niewydolności serca mogą obejmować mitochondrialny mechanizm nekrotyczny. Figura 11 Analiza przyczyn nekrozy w innych modelach myszy. (A) Barwienie von Kossa z serc wskazanych myszy poddanych operacji pozorowanej lub TAC. Mlp. /. myszy analizowano w punkcie wyjściowym, bez żadnej interwencji chirurgicznej. (B) Barwienie trichromem Massona i (C) frakcjonalne skracanie w kontrolnych Ppif + / + i Ppif. /. myszy 2 tygodnie po wstrzyknięciu Dox (15 mg / kg ip). * P <0,05 względem kontroli, test ucznia. Oryginalne powiększenie, × 100 (A i B). Dyskusja Obserwacje tutaj wykonane sugerują unikalny mechanizm sygnalizacyjny leżący u podstaw niewydolności serca, który jest indukowany przez utrzymujący się wzrost dopływu Ca2 + przez LTCC, aktywację receptorów a-adrenergicznych i martwicę komórek. Zgodnie z naszą wiedzą nie wykazano bezpośrednio, że martwica miocytów wywołana przez dopływ Ca2 + może w znacznym stopniu przyczyniać się do niewydolności serca, chociaż szereg linii pośrednich dowodów potwierdza tę ogólną hipotezę. [podobne: zespół tietza, barszcz zwyczajny, koński pasożyt ]