Zaburzenia czynności wątroby związane z tritlitazonem

Troglitazon jest pochodną 2,4-dionu tiazolidyny, która stanowi nową klasę doustnych leków do leczenia cukrzycy. W badaniach klinicznych, w tym dwóch opublikowanych w tym wydaniu czasopisma, 1,2 troglitazonu zwiększyło działanie insuliny, zwiększyło wykorzystanie glukozy w jamie ustnej i poprawiło dyslipidemię u pacjentów z cukrzycą typu II. Od czasu wprowadzenia w marcu 1997 r. Ponad 600 000 pacjentów otrzymywało troglitazon w Stanach Zjednoczonych, a dodatkowe 200 000 pacjentów otrzymywało ten lek w Japonii.
Chociaż troglitazon jest skuteczny w zmniejszaniu hiperglikemii, zgłaszano szereg doniesień o ciężkiej niewydolności wątroby prowadzącej do niewydolności wątroby u kilku pacjentów przyjmujących lek. Przedstawiamy tutaj badania kliniczne troglitazonu, które stanowią jedyne dostępne obecnie kontrolowane placebo dane na temat jego wpływu na czynność wątroby.
W połączonych badaniach klinicznych Ameryki Północnej dotyczących troglitazonu 2510 pacjentów otrzymywało troglitazon, a 475 otrzymywało placebo. Czterdzieści pięć procent (1134) pacjentów leczonych troglitazonem przyjmowało lek przez co najmniej sześć miesięcy. Wartości chemii wątrobowej monitorowano co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze sześć miesięcy, a co najmniej co drugi miesiąc. Zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej w surowicy ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy normy stwierdzono u 48 (1,9%) pacjentów leczonych troglitazonem iu 3 (0,6%) pacjentów przyjmujących placebo. Leczenie przerwano u 20 pacjentów leczonych troglitazonem (0,8%) iu pacjentów bez leczenia placebo z powodu nieprawidłowych wartości chemicznych w wątrobie. We wszystkich przypadkach odstawienie leku spowodowało normalizację stężeń aminotransferazy alaninowej w surowicy. Dwunastu z tych 20 pacjentów miało szczytowe stężenia w surowicy ponad 10 razy powyżej górnej granicy normy, a 5 miało stężenia przekraczające 20 razy górną granicę normy. U 18 z tych pacjentów uraz został oceniony jako hepatocytowy z natury na podstawie przebiegu klinicznego i wzorca zaburzeń czynności wątroby. Biopsje wątroby wykonano u dwóch pacjentów (w tym u jednego chorego na żółtaczkę) i potwierdzono wątrobowy charakter uszkodzenia, co było zgodne z idiosynkratyczną reakcją na lek. Ocenia się, że uszkodzenia wątroby pozostałych dwóch pacjentów mają zarówno cechy wątrobowokomórkowe, jak i cholestatyczne; u żadnego pacjenta nie występował głównie uraz cholestatyczny. Pomiar aminotransferazy alaninowej w surowicy jest zatem najodpowiedniejszym testem potencjalnego uszkodzenia wątroby u pacjentów przyjmujących troglitazon.
Początek wzrostu aktywności aminotransferaz w surowicy był zwykle opóźniony, a tylko jeden pacjent miał podwyższenie w pierwszym miesiącu leczenia. U większości pacjentów wartości maksymalne występowały między trzecim a siódmym miesiącem (średnia, 147 dni, zakres od 17 do 287). U 20 pacjentów, u których przerwano leczenie, stężenia aminotransferazy alaninowej w surowicy powróciły do wartości wyjściowej (średnia, 55 dni, zakres od 8 do 142). Większość pacjentów z wartościami przekraczającymi trzykrotnie górną granicę normy nie miała objawów dysfunkcji wątroby (zmęczenie, nudności i ból brzucha), ale wystąpiła żółtaczka u dwóch pacjentów Oba miały dalszy wzrost stężeń aminotransferazy alaninowej po przerwaniu troglitazonu, ale oba zostały całkowicie odzyskane.
Ponieważ nie było ustalonych kryteriów w próbach zatrzymania terapii na podstawie nieprawidłowych wartości chemicznych w wątrobie, troglitazon był kontynuowany u 20 pacjentów ze stężeniami aminotransferazy alaninowej w surowicy ponad 3 razy powyżej górnej granicy normy (5 z nich miało wartości więcej niż 10-krotność górnej granicy normy). Pomimo kontynuacji leczenia wartości te powracały również do wartości wyjściowych u tych pacjentów. Wskazuje to, że u niektórych pacjentów wątroba może przystosować się do urazu związanego z troglitazonem. Dodatkowych ośmiu pacjentów miało stężenia aminotransferazy alaninowej w surowicy, które były sporadycznie i minimalnie podwyższone (mniej niż pięciokrotność górnej granicy normy) lub były podwyższone tylko w ostatnim oznaczeniu podczas leczenia.
Nie było wyraźnego związku między podwyższonymi stężeniami aminotransferazy alaninowej a płcią, wiekiem, dawką dobową leku lub jednocześnie stosowanymi lekami. Pacjenci z podwyższonymi wartościami aminotransferazy alaninowej w surowicy nie mieli gorączki, wysypki ani eozynofilii, co sprawia, że klasyczny mechanizm odpornościowy jest mało prawdopodobny. Uszkodzenie wątroby spowodowane przez troglitazon należy zatem postrzegać jako idiosynkratyczne i nie jest obecnie możliwe określenie prospektywnie podgrupy podatnych pacjentów.
Podsumowując, baza danych badań klinicznych pozwala wnioskować, że troglitazon jest związany z uszkodzeniem komórek wątroby. Chociaż jest to zwykle łagodne i bezobjawowe, niewielka podgrupa pacjentów może przejść do ciężkiego uszkodzenia wątroby. Aktualne amerykańskie informacje na temat przepisywania zalecają mierzenie aminotransferazy alaninowej w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc przez pierwsze sześć miesięcy leczenia, co dwa miesiące w celu wyrównania wartości w pierwszym roku leczenia, a następnie okresowo. 3. Do czasu uzyskania większej ilości informacji, należy należy przerwać leczenie u pacjentów z wartościami aminotransferazy alaninowej w surowicy ponad trzy razy powyżej górnej granicy normy. Na podstawie doświadczeń z prób klinicznych praktyka ta powinna spowodować przerwanie leczenia dla około 2 procent kwalifikujących się pacjentów.
Komentarz edytora: Dr Watkins jest konsultantem w firmie Parke-Davis Pharmaceutical Research, producenta troglitazonu.
Paul B. Watkins, MD
University of Michigan Medical Center, Ann Arbor, MI 48109-0108
Randall W. Whitcomb, MD
Parke-Davis Pharmaceutical Research, Ann Arbor, MI 48105
3 Referencje1. Schwartz S, Raskin P, Fonseca V, Graveline JF. Wpływ troglitazonu u pacjentów leczonych insuliną z cukrzycą typu II. N Engl J Med 1998; 338: 861-866
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR, et al. Skuteczność i metabolizm metforminy i troglitazonu w cukrzycy typu II. N Engl J Med 1998; 338: 867-872
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Przepisywanie informacji dotyczących leku Rezulin. Morris Plains, NJ: Parke-Davis, grudzień 1997.
Google Scholar
(254)
[więcej w: Choroba Perthesa, bikalutamid, ambrisentan ]
[patrz też: ziarnica złośliwa i chłoniaki nieziarnicze, zielony jęczmień działanie, zielony jęczmień gdzie kupić ]